Tym razem zamiast koncentrować się na przygodach jednego bohatera, dostaniemy do wyboru aż trzech, prowadzących swoje życie, między którymi będziemy mogli się błyskawicznie przełączać. Michael to mężczyzna po czterdziestce, który rabował banki, a teraz korzysta z luksusów życia w ramach programu ochrony świadków. Jego kolega Trevor trafił gorzej — ledwo wiąże koniec z końcem, nadużywa narkotyków i miewa niekontrolowane napady agresji. Kiedy na drodze staje im czarnoskóry Franklin, trudniący się odzyskiwaniem samochodów dla gangsterów, efekty tej przyjaźni stają się wybuchowe... GTA V umożliwi poprowadzenie misji z perspektywy różnych postaci, co zachęcać ma do wielokrotnego przechodzenia gry. Obszar działania obejmować ma ogromną przestrzeń, większą niż tereny z Red Dead Redemption, GTA: San Andreas oraz Grand Theft Auto IV razem wzięte.
